北京时间10月7日下午，“2019年诺贝尔生理学或医学奖”公布了获奖名单。三位获奖者分别为美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·伦纳德·塞门扎（Gregg Leonard Semenza），牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·约翰·拉特克利夫（Peter John Ratcliffe）和美国医学家威廉·凯林（William G. Kaelin）。

 来源于诺奖官网www.nobelprize.org

这三位科学家的获奖理由是他们共同揭示了细胞如何适应缺氧环境，包括细胞如何感知氧气的分子机制，不仅对生理学或医学实现了重要研究突破，HIF-1（hypoxia-inducible factor 1,缺氧诱导因子-1）的发现也为人类在与癌症的“抗争”中提供了新的弹药。事实上，在国际大型制药公司追踪该类技术的应用外，我国本土制药企业也已经在路上，包括恒瑞医药、三生制药等都有类似产品处于临床或即将临床阶段。

“致命”的氧气

科学家最初发现，当人长期身处高原等缺氧环境下，肾脏会合成促红细胞生成素（Erythropoietin，EPO），EPO会刺激骨髓制造更多的红细胞，来适应氧气浓度较低的环境。而格雷格·伦纳德·塞门扎教授则研究发现了决定EPO合成的调控因子蛋白，并命名为低氧诱导因子1（HIF-1）。格雷格·伦纳德·塞门扎教授在进一步研究后发现，HIF-1不仅能够产生促进红细胞合成的EPO，还产生促进细胞摄入葡萄糖的GLUT1以及促进血管生长的VEGF。增生的血管可提供细胞增殖所需的能量与氧气，也就是说，HIF-1的产生将改善细胞生存条件，促进增殖。

由于癌症细胞处于失控的异常增殖状态，其组织内促进生长的各类因子多处于激活状态，这也给新药的研发提供了思路。如VRGF/VEGFR是一个明确的抗肿瘤靶点，2004年基因泰克公司在美国获批上市的贝伐珠单抗（商品名：安维汀Avastin），就是针对VEGF靶点达到抑制肿瘤血管增生的作用，适用于转移性结直肠癌和非小细胞肺癌。

一位私募医药行业研究员对作者表示，从机理上通过抑制HIF-1或许可以达到抑制肿瘤生长，达到“憋死”肿瘤的目的；但其表示该靶点能否最终成就一款重磅药仍存较大不确定性，但相关公司可能会短期受到追捧。不过该靶点用于治疗肿瘤的可能性尚存争议。第四军医大学唐都医院功能神经外科专家、西安良方CEO常崇旺对作者表示，HIF-1在肿瘤组织中没有特意表达，对癌症发展的影响可能较小，而在其他领域如高原作业等或有应用。

来源于诺奖官网www.nobelprize.org

国内药企纷纷研发跟进

在HIF-1靶点的研发上，适用于肾病领域的新药率先获得了突破。2019年8月，阿斯利康宣布其合作伙伴珐博进（FibroGen）中国研发的新药罗沙司他(商品名：爱瑞卓）获得了国家药品监督管理局(NMPA)的批准，用于非透析依赖性慢性肾病(NDD CKD)的贫血治疗。罗沙司他是一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶（HIF-PHI）抑制剂，即起到降解HIF作用的产品，并非直接针对HIF靶点。今年8月，罗沙司他在国内获批新适应症，用于治疗未接受透析慢性肾病患者的贫血。业内人士指出，罗沙司他的上市是中国药监局的一大突破，其作为首个全球研发、中国率先获批上市的first in class新药，具有里程碑式的意义。

可见HIF-1靶点新药并不算一个“新闻”，但该靶点新药研发的机遇与挑战并存。优选资本合伙人陈峰对作者表示，HIF-1实际上是一个老靶点，当作者指出目前上市的HIF-1靶点的新药只有罗沙司他时，“很多靶点的新药都不多”，陈峰解释道。国内某知名研究院负责人对作者表示，HIF-1靶点的潜力巨大，并在尝试抗炎、代谢等领域的适应症，或带来颠覆性的创新，但这样成熟的治疗领域对新药的要求非常高。

从国内药企的研发步伐上看，已经有了几家快速跟进（fast-follow）者。今年4月25日，恒瑞医药发布公告称，其于2019年1月28日同苏州盛迪亚生物医药有限公司和中国药科大学向国家药监局递交的临床试验申请获受理，DDO-3055片为脯氨酸羟化酶(PHD)抑制剂，通过抑制PHD酶提高HIF-α的含量，从而增加EPO的生成与分泌，促进红细胞成熟及提升血液输送氧气的能力，用于治疗和预防贫血症以及缺血性疾病，如慢性肾病贫血、心肌缺血、脑缺血、中风等。据医药魔方数据，恒瑞医药DDO-3055已经进入临床I期试验。此外作用于相同靶点的东阳光药的HEC53856也同样进入临床I期试验，三生制药的HIF-117处于申报临床阶段。